叶酸政策起始年份：通过卫生部分（如美国FDA、卫生部、中国国度卫生健康委员会）的文件确定。
叶酸，一种水溶性B族维生素，自20世纪末被能无效防止胎儿神经管缺陷（NTDs）后，已成为全球围孕期保健的焦点内容。美国于1998年率先强制要求正在谷物成品中添加叶酸，随后、等国接踵跟进，中国也于2009年启动了大规模的免费叶酸补充项目。取此同时，全球范畴内儿童自闭症谱系妨碍（ASD）的诊断率正在过去三十年间呈现出惊人的增加。这一时间上的沉合。
本研究清晰地了全球范畴内叶酸弥补政策取ASD诊断率上升正在时间上的同步性。然而，必需强调，生态学研究存正在固有的局限性，即生态学（Ecological Fallacy），它只能申明群体层面的相关性，而不克不及证明个别层面的关系。
方式：采用生态学研究设想，收集美国、英国、、、日本、中国、俄罗斯等次要国度实施强制性叶酸强化食物或保举孕前弥补叶酸政策的起始年份，以及该政策实施后积年儿童ASD的风行病学查询拜访数据。通过时间序列阐发，对比政策实施前后ASD发病率的变化趋向。
值得留意的是，所有国度都察看到较着的性别差别。全球男性ASD患病率较着较高，为每10万名男性中1，065例，几乎是全球女性患病率（每10万名女性508例）的两倍。这种性别差别模式正在分歧国度间高度分歧，表白生物学要素而非政策要素正在ASD风险中起着主要感化。
值得留意的是，分歧国度和地域采纳了分歧的叶酸弥补策略。美国、等国度实施了强制性食物强化政策，而正在英国、日本和大大都欧洲国度，则次要采纳保举妊妇弥补叶酸的体例而非强制性强化食物。这种政策差别为比力研究供给了天然尝试前提。本研究旨正在从医学及统计学角度，系统梳理这一现象，并切磋二者联系关系的可能性。
表4：部门未实施及已实施叶酸食物强制强化政策国度的儿童自闭症谱系妨碍（ASD）风行率数据汇总对照表。
国度/地域能否强制叶酸强化从食查询拜访年份风行率（约）数据来历/研究名称备注日本否（志愿添加）2020年1。0% 日本厚生劳动省查询拜访诊断率呈上升趋向，但叶酸摄入程度显著较低2016年数据暂缺--2012年数据暂缺--欧友邦否2023年~1-1。5% 欧洲自闭症风行病学协做组（EAC）演讲平均患病率，近年呈迟缓上升否2022年1。6% (1 in 63)DESK-J研究（全国代表性样本）初次全国代表性研究2017年1。3% (1 in 77)KiGGS波茨坦研究（部门区域）区域性数据，具代表性2012年0。9% (1 in 111)多项区域性研究分析诊断认识提拔中法国否2023年1。7% (1 in 59)法国公共卫生局全国查询拜访基于2019–2021年数据2019年1。4% (1 in 71)同上持续监测项目2014年0。8% (1 in 125)法国自闭症国度计谋评估晚期评估意大利否2021年1。5% (1 in 67)意大利国度卫生研究院多核心研究基于中部和北部地域2016年1。1% (1 in 91)同上区域数据，趋向分歧2011年0。7% (1 in 143)意大利ASD监测收集（晚期）监测系统初期中国否（2009年起为农村育龄妇女免费供给叶酸片）12022年1。0% 大学第六病院研究估量2020年0。7% (1/143) 复旦大学从属儿科病院全国研究对8个城市125，806名6-12岁儿童的查询拜访2013年0。12%-0。27% (全国取地域差别) 多项研究汇总诊断尺度纷歧，晚期数据印度否2021年0。8% (1 in 125)印度医学研究理事会（ICMR）试点查询拜访仅笼盖5个邦，初步数据2017年0。5% (1 in 200)印度南部Chennai地域研究区域性研究2013年0。3% (1 in 333)印度儿科神会演讲临床登记数据，严沉低估美国 (参考：实施强制强化政策)是 (自1998年) 2023年2。77% (1/36) 美国疾控核心(CDC)自闭症取发育妨碍监测收集(ADDM)基于2018年出生队列2020年~2。50% (1/40) 美国国度儿童健康查询拜访(NSCH)父母演讲诊断2000年~0。67% (1/150) 美国疾控核心(CDC)初次系统性逃踪数据。
美国防止医学工做组(USPSTF)：均衡了育龄期妇女弥补叶酸的获益和风险，所有打算怀孕的女性每日弥补0。4-0。8mg(400-800 μg) 叶酸。
本研究存正在若干局限性：起首，生态学研究设想本身无法节制稠浊要素；其次，ASD诊断尺度和办事可及性存正在差别，影响发病率比力；第三，叶酸现实摄入量数据缺乏，仅以政策实施时间做为代办署理目标。
成果：数据显示，自20世纪90年代末至21世纪初，多国正在实施叶酸强化政策后，儿童ASD的诊断率呈现持续上升趋向。美国CDC数据显示2023年ASD患病率达2。7%（1/36）；英国2021年估量每57名儿童中有1名属于自闭症谱系（1。76%）；日本做为高收入亚太地域代表，ASD患病率高达每63人中有1人；中国估算患病率接近1%-1。5%。取此同时，欧盟地域的ASD患病率约为1-2%。
国度/地域叶酸政策类型政策起始年份ASD患病率（最新数据）数据来历/年份美国强制性食物强化1998年2。7% (1/36)CDC 2023强制性食物强化1998年1。5% (估算)基于多项研究英国保举弥补1990年代1。76% (1/57)2021年强制性食物强化2009年1。3% (估算)基于多项研究日本保举弥补2000年1。59% (1/63)高收入亚太地域中国保举弥补(公共卫生项目)2009年0。7%-1。0%《中国孤单症教育康复行业成长情况演讲》欧盟保举弥补(分歧)分歧1-2%最新数据。
中国：2009年启动补充叶酸防止神经管缺陷项目。中国残联2023年数据显示，孤单症儿童数量估算正在300万至500万之间，患病率接近0。7%-1。0%。大学医学部2023年研究显示，6-12岁儿童孤单症患病率约1。4%。
统计学阐发：对次要国度的数据进行时间序列阐发，绘制ASD发病率随时间变化的曲线，并标识表记标帜叶酸政策实施的起始点？。
从生物学机制看，目前尚无确凿表白适量叶酸摄入会间接导致ASD。相反，大量研究，叶酸缺乏取多种不良怀胎结局相关。
将ASD发病率上升归罪于叶酸弥补，可能是一种基于概况相关性的。基于现有科学，孕期按照保举剂量（一般人群0。4-1。0mg/天）弥补叶酸，是防止神经管缺陷、保障母婴健康的需要且平安的办法，其公共卫生价值无可置疑。但更高剂量的叶酸能否存正在问题有待进一步研究。
欧洲食物平安局：颠末从头评估，连结叶酸每天最大可耐受剂量不变，即（包罗孕期和哺乳期妇女）每天最多能够平安摄入1mg（1000μg），有高危风险需要遵医嘱添加叶酸剂量的人除外。
科学的素质是质疑取验证，我们该当正在推广公共卫生政策的同时，持续投入资本进行严谨的对照研究，以确保“善意”的干涉不会正在时间延畅后不曾预见的价格。特别是医药企业能够年发卖数十亿美元的市场，特别需要关心。唯有如斯，才能实正实现基于、动态调整的精准公共卫生。
将来研究应通过大型前瞻性队列研究，精确丈量个别叶酸程度，节制遗传、等多种稠浊要素，并区分分歧来历的叶酸（炊事取弥补剂）的影响。同时，需要进一步摸索叶酸代谢取ASD风险的潜正在生物学机制，如MTHFR基因多态性的可能调理感化。
：同样于1998年实施叶酸强化政策。ASD诊断率呈现雷同美国的上升趋向，目前估算患病率约为1。5%。但自1990年代起保举妊妇弥补叶酸。2021年数据显示，ASD患病率约为1。76%（每57名儿童中有1名）。值得留意的是，英国的自闭症评估需求激增，期待评估的人数创下记载，目前有近20万人正在期待评估，比2019年添加了9倍。
机构保举人群每日保举剂量弥补时间备注世界卫生组织所有备孕女性400μg (0。4mg)孕前至怀孕12周高危人群保举5mg美国防止医学工做组所有打算怀孕女性400-800μg孕前至多3个月均衡获益取风险中国养分学会无高危要素女性400μg (0。4mg)孕前3个月至孕晚期欧洲食物平安局成年人平安上限不跨越1000μg (1mg)持久合用可耐受最大剂量。
结论：本研究发觉，全球次要国度妊妇叶酸弥补政策的实施取儿童ASD诊断率的上升正在时间上存正在沉合。然而，基于现有，这种生态学上的相关性并不克不及间接推导出关系。ASD诊断率的上升更可能归因于诊断尺度的扩大、认知的提高、筛查办事的普及以及政策福利的驱动等多沉要素。当前医学界共识认为，孕期适量弥补叶酸是防止神经管缺陷的无效且平安的公共卫生办法，其好处弘远于任何未经的风险。将来研究应通过大型前瞻性队列研究，节制稠浊要素，以更切确地评估叶酸取ASD风险的关系。
欧盟：全体来看，欧盟地域的ASD患病率约为1-2%。分歧国之间存正在差别，但遍及呈现上升趋向。
关于叶酸过量可能的风险，2016年约翰霍普金斯大学的研究人员发觉，当母亲临蓐时血浆中叶酸浓度高于60。3 nmol/L时，孩子日后被诊断为自闭症的风险显著升高。然而，这项研究具有较着局限性，如样本量无限（仅86名ASD患者），不克不及代表环节发育期（如孕晚期）的叶酸形态。
美国：1998年实施叶酸强化食物政策。按照CDC ADDM收集数据，8岁儿童ASD发生率持续攀升，从2000年的约0。67%（1/150）上升至2023年的2。7%（1/36）。
本研究采用生态学研究（Ecological Study）方式，即正在群体程度上阐发要素（叶酸弥补政策）取疾病（ASD）发病率的关系。数据来历包罗！
综上所述，全球次要国度妊妇叶酸弥补政策的奉行取儿童ASD诊断率的上升正在时间上存正在沉合，但这有可能是两种公共卫生现象的巧合，而非联系关系。ASD诊断率的增加，很大程度上可能是诊断能力提拔、尺度扩大和社会要素配合感化的成果，反映了社会对神经多样性认知的前进。
贾荣杰， 靳士豪。 孕期弥补叶酸取其子代孤单症谱系妨碍发病相关性的Meta阐发。 中国循证医学。 2021；21(10)！1141-1147！
更主要的是，2019年以色列一项基于全国级大样本数据（48万例儿童，2009例自闭症患儿）的研究明白指出：即便每日摄入高达3mg以上的叶酸，也未察看到取子代ASD风险显著相关。
一项包罗约8。5万名挪威儿童的前瞻性研究发觉，妇女正在怀胎前4周至怀胎8周口服叶酸弥补剂能够降低孩子患自闭症的风险达39%。2019年颁发的一项Meta阐发整合了17篇高质量文献，共纳入10812名ASD儿童和87万名对照，此中正在亚洲人群中的阐发成果显示：适量弥补叶酸的妊妇，其孩子患自闭症的风险降低了近30%。
日本：采纳保举弥补策略，非强制性强化。日本是高收入亚太地域ASD患病率最高的国度之一，每63人中有1人患有ASD。
有概念认为将来的科研标的目的应聚焦于ASD的实正在病因探究，包罗遗传取要素的交互感化，而非无质疑已被无效的养分干涉策略。公共卫生政接应继续推广围孕期叶酸弥补，同时加强ASD的晚期筛查取干涉办事扶植，以全面保障儿童健康成长。可是，终究全球次要国度妊妇叶酸弥补政策的奉行取儿童ASD诊断率的上升正在时间上存正在沉合是客不雅存正在的，而持久以来没有更权势巨子的研究来确认叶酸的无害性。从统计学、科学和医学的角度出发，任何普遍使用于公共卫生范畴的干涉办法，都应严酷的持久验证，叶酸强化政策也不破例。目前大都数据来历于察看性研究或短期干涉试验，实正持久、大规模、随机对照的研究仍然匮乏，特别是正在评估过量摄入叶酸对全人群（包罗非育龄群体）的潜正在代谢影响、免疫功能、癌症风险及微生物组变化方面。
目标：本研究旨正在切磋全球次要国度自妊妇系统性弥补叶酸起，阐发二者之间可能存正在的联系关系性。
